На цій сторінці представлена лекція професора Університету Йогана Вольфґанґа Гьоте (Франкфурт, Німеччина) Франка Льоувена, прочитана ним 11-15.06.2013 р. в місті Полтава на семінарі-тренінгу в рамках Німецько-Українського Партнерства в Акушерстві, Неонатології та Перинатальній Медицині.

            Д-р Льоувен провів аналіз публікацій, доступних в Cochrane Database і присвячених цій проблемі (натисніть на зображенні для збільшення).

В більшості (майже в 64%) англомовних публікацій прееклампсія (ПЕ) визначається як підвищення артеріального тиску та поява протеїнурії, що викликані вагітністю. Тільки в 10 % публікацій наводиться вся класична тріада (гіпертензія, протеїнурія, набряки). Обов’язково слід наголосити – прояви прееклампсії викликаються вагітністю.

·         Пацієнтка з прееклампсією має високий ризик нападу еклампсії, на відміну від пацієнтки з попередньою гіпертензією (гіпертензією, що існувала до настання вагітності).

·         Пацієнтка з попередньою гіпертензією може мати ниркову недостатність, гіпертензивну кардіоміопатію і т.д., що викликані основним захворюванням, але не ризик екламптичного нападу чи розвитку печінкової недостатності.

·         Натомість, кожна шоста пацієнтка з ПЕ має недіагностовану печінкову недостатність.

·         Енцефалопатія при ПЕ викликана головним чином печінковою недостатністю (а не набряком мозку).

·         АлАТ і АсАТ дадуть нам інформацію про деструкцію печінки, а не про її дисфункцію.

·         Зміна гемостазіологічних параметрів – взагалі запізніла діагностична ознака.

 Гіпертензія не є головною проблемою прееклампсії, а тільки одним симптомом.

Дуже важливо уточнити, коли розвинулася гіпертензія і почалася протеїнурія – до чи після 24 тижнів вагітності. Іноді ревматизм (і гломерулонефрит) може вперше маніфестувати і після 24-25 тижнів вагітності.

Безпосередня причина ПЕ викликає:

·         ЗВУР,

·         неврологічні розлади,

·         ДВЗ-синдром,

·         печінкову недостатність,

·         розлади ендотелію.

Основні принципи лікування гіпертензії під час вагітності:

-                            Лікування гіпертензії, викликаною вагітністю, має бути спрямованим на зниження діастолічного АТ, але не нижче, ніж до 100 мм.рт.ст. Якщо нижче, штучно викликається гіпоперфузія плаценти і створюються умови для ургентного кесаревого розтину.

-                             У випадку з наявністю гіпертензії, що існувала до вагітності, АТ слід знижувати до значень, які є близькими до нормальних, щоб уникнути появи дилятаційної кардіоміопатії.

-                              Краще використовувати 2 антигіпертензивних препарати в меншій дозі, ніж один у високій дозі (особливо при ПЕ).

 

Важкість прееклампсії залежить від терміну появи перших симптомів. Прогностично найгіршим варіантом є поява симптомів прееклампсії в терміні вагітності 24-28 тижнів, тоді як найлегше перебігає прееклампсія, перші ознаки якої проявились після 36 тижнів вагітності.

Ризик нападу еклампсії не залежить від рівня АТ.

Жінки з прееклампсією в анамнезі мають підвищений ризик захворювань ССС, в т.ч. гіпертонічної хвороби.

 

В нормі під час вагітності йде диляція маткових артерій. Опір судин знижується. Перфузія матки зростає в сотні разів.

Під час трофобластної інвазії позаворсинкові клітини трофобласту «шукають» материнські артерії, знаходять їх і стають частиною їх. Це можна порівняти з природною «терапією стовбуровими клітинами». Завдяки цьому материнські судини значно розширюються.

Якщо цей процес відбувається нормально, ризик ПН низький, ризик ПЕ також низький. Якщо ні, ризик розвитку цих патологічних станів багатократно зростає.

Чому ж не відбувається інвазія трофобласту? Відповіддю на це є молекула sFlt-1 (Soluble fms-like tyrosine kinase-1), яка викликає дисфункцію ендотелію і «винна» в усіх проблемах, пов’язаних з прееклампсією.

-                          Нормальна молекула Flt – це рецептор, локалізований на мембрані. Цей рецептор чутливий до ендотеліального фактору росту судин VEGF (vascular endothelial growth factor).

-                          Аномальна молекула sFlt-1 (soluble-Flt-one) – «рецептор без мембрани», «рецептор не на своєму місці». Це молекула, що циркулює в плазмі крові і захоплює фактор росту судин VEGF, простіше кажучи, «виловлює» його з крові. Як наслідок, немає нормального ангіогенезу, в т.ч. в плаценті і плацентарному ложі.

                Нижче на слайді показано біохімічний механізм дії sFlt-1, значний внесок в дослідження якого зробив професор A. Karumanchi.

Pro-Angiogenesis (фактори, що сприяють ангіогенезу)	Anti-Angiogenesis (фактори, що пригнічують ангіогенез)
VEGF (Vascular endothelial growth factor)	sFlt-1 (Soluble fms-like tyrosine kinase-1)
PIGF (Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein)	sEng (soluble endoglin)
VEGFR-1 (Vascular endothelial growth factor receptor-1)

.

На наступному слайді наведено баланс між про- і антиангіогенними чинниками по триместрах.

Еклампсія:

-          На МРТ, проведенному під час нападу еклампсії, видно набряк потиличної зони. Однак, набряк мозку не провокує судом.

-          Роль вазоспазму:

o   Швидкість кровотоку в церебральних артеріях матері було виміряно за допомогою знов-таки доплерометрії, виконаної транскраніально в скроневій ділянці з використанням режиму постійного Доплера під кутом 20° і 10°.

o   Швидкість кровотоку в церебральних артеріях матері під час нападу еклампсії найвища, порівняно з хронічною гіпертензією чи HELLP-синдромом.

o   Отже, швидкість кровотоку в церебральних артеріях матері напряму співвідноситься з ризиком екламптичного нападу.

o   Швидкість кровотоку в церебральних артеріях матері залежить не стільки від АТ, скільки від вазоконстрикції.

o Отже, за допомогою доплерометрії можливо передбачити напад еклампсії (див.слайд).

-          Лікування еклампсії – пологи (розродження) та магнезіальна терапія.

-          Дослідження (проведені без дотримання етичних вимог), що мали місце в середині ХХ ст. і проводилися Британською імперією на території своїх колоній показали наступне:

o   ізольована терапія MgSO₄ – мінімальна материнська смертність,

o   MgSO₄  + діазепам – зменшення рецидивів наадів судом, але більше ускладнень, в.т.ч. ускладнення дихання,

o   плацебо -  найвища материнська смертність.

-          2 г MgSO₄ на годину – необхідна доза для попередження нападу еклампсії. Умови: термін вагітності – до 35 тижнів (пізніше – розродження), контроль рівня іонів магнію Mg²⁺ в плазмі крові вагітної, контроль дихання, діурезу, КТГ.

-          При нападі судом у вагітної д-р Льоувен рекомендує в першу чергу виключити крововилив у мозок (порівняти розмір і реакцію зіниць), після чого виконати КР і зробити КТ (краще МРТ) головного мозку породілі.

-          Якщо зіниці однакові, даємо магнезію.

-          Побічні дії:

o   пригнічення дихання,

o   зупинка серця.

-          Даємо доти, доки не пройдуть судоми.

-          В клініці д-ра Льоувена регулярно (раз на 6 міс.) проводяться тренінги персоналу на випадок нападу еклампсії, післяпологової кровотечі та дистонії плечиків, а також на випадок ургентного кесаревого розтину (раз на 2 міс.). Персонал знає, що у випадку еклампсії слід:

o   перевірити симетрію зіниць,

o   підготувати розчин магнезії для в/в введення,

o   поставити в/в катетер і ввести перші 2 г  магнезії в/в (перші ти пункти може і повинен виконувати середній медперсонал),

o   акушерка викликає анестезіолога і решту зміни, в т.ч. бригаду для ургентного кесаревого розтину,

o   якщо судоми продовжуються, в/в ввести ще 2 г магнезії болюсно, якщо судом немає – магнезія в/в крапельно,

o   після введення дози магнезії 6 г жінка перестає самостійно дихати, тому потрібна інтубація з ШВЛ. Не слід забувати про небезпеку зупинки серця.

-          У випадку, якщо:

o    напад еклампсії зупиняється після введення 2 грамів магнезії,

o   у пацієнтки немає екстрагенітальної патології,

o   немає поліорганної недостатності,

o   термін вагітності менше 32 тижнів,

o   задовільний стан плода,

o   існує необхідність профілактики РДС плода,

це є критерії включення для продовження вагітності після нападу еклампсії (!).

                Пролонгування вагітності після епізоду HELLP-синдрому теж можливе.

 

                 HELLP-синдром

-         30% випадків HELLP-синдрому трапляються після пологів.

-        40% випадків HELLP-синдрому не мають жодних ознак прееклампсії. 60% - співпадають з прееклампсією.

-        Перебіг HELLP-синдрому є хвилеподібним.

-        Післяпологовий HELLP-синдром настає не пізніше, ніж за 5 діб після пологів.

-        Близько 8 діб до маніфестації HELLP-синдрому спостерігається високий рівень еритроцитів плода і вільної ДНК плода в крові матері, зростають агенти С_3а і С_5а (як при активації антитрансплантаційного імунітету).

-        Макрофаги матері реагують на клітини плода –> індукується апоптоз.

-        Плодові клітини – високо-цитотоксичні та високо-апоптотичні.

-        У випадку HELLP-синдрому виникає аутоімунна реакція з боку матері. При нормальній вагітності материнська імунна система не реагує на плодові клітини.

-        Як відомо, HELLP-синдром проявляється підвищенням концентрації АлАТ та АсАТ в крові матері. Ці ферменти локалізуються в ретикулумі і мітохондріях гепатоцитів. Водночас, в цитоплазмі гепатоцитів знаходиться фермент ГГТ (гамма-глутамілтрансфераза). Отже, підвищена його концентрація повинна відмічатись в крові вагітної при масовому цитолізі гепатоцитів, який, як вважається, має місце при HELLP-синдромі. Однак, цього не відбувається: АлАТ та АсАТ підвищені, а ГГТ (!) залишається в нормі.

-        Що ж відбувається?

-        Відповідь дає фермент ЛДГ (лактат-дегідрогеназа). Цей ензим має 5 ізоензимів, з яких 2 форми локалізуються в печінці, а ще 2 – в еритроцитах. Виявляється, при HELLP-синдромі еритроцитарний (а не печінковий) ЛДГ підвищується в плазмі крові вагітних. Отже відбувається гемоліз (лізис еритроцитів).

-        АлАТ та АсАТ в значних концентраціях також присутні в еритроцитах. При гемолізі дані ензими виходять до плазми крові. Тоді як ГГТ в еритроцитах немає.

-        Отже, HELLP-синдром – це гемоліз, але аж ніяк не захворювання печінки.

-        При HELLP-синдромі тромбоцити адгезуються до мембран еритроцитів – запускається ДВЗ-синдром.

-        Отже, HELLP-синдром – це «імунологічно-трансплантологічне» захворювання, що пов’язане з неправильною взаємодією материнський і плодових клітин в материнській крові.

-        Головна проблема – гемостазіологічна. При HELLP-синдромі знижується кількість тромбоцитів (див. вище). Якщо концентрація тромбоцитів < 50 тис. на 1 мл крові – слід ввести 1 тромбоконцентрат. Якщо зростають D-димери – вводиться порція свіжозамороженої плазми (якщо далі зростають – то ще 1 порція плазми).

-        Різниця в часі між появою скарг (біль в епігастрії) і лабораторних ознак складає 6 годин. Насправді ж HELLP-синдром починається за 5-6 днів до появи скарг. Це пояснює випадки післяпологового HELLP-синдрому.

-        Дослідження на ознаки HELLP-синдрому необхідно проводити у всіх пацієнтів з важким ЗВУР.

-        98% пацієнтів зі ЗВУР мають ПН. Якщо проводити щоденний моніторинг показників HELLP-синдрому у пацієнтів з важким ЗВУР, 30% матимуть епізоди HELLP.

-        Прееклампсія прогресує під час вагітності. HELLP-синдром під час вагітності протікає хвилеподібно.

-        Прееклампсія починається приблизно з 24 тижнів вагітності. HELLP-синдром може початися з 16-18 тижнів.

-        Плацетарна недостатність (ПН) викликає співпадіння в часі прееклампсії і HELLP-синдрому.

-        HELLP-синдром не пов’язаний з гіпертензією чи протеїнурією, що виникають під час вагітності. У таких пацієнтів немає поліорганної недостатності. Але є гемоліз і ДВЗ.

-        HELLP-синдром має своєю причиною ПН. Що більш виражений ЗВУР, то більший ризик розвитку HELLP-синдрому.

-        Лише 60% пацієнтів з синдромом HELLP мають біль в епігастрії, і 15% - носові кровотечі. 25% пацієнтів з HELLP-синдромом не мають жодних клінічних симптомів, а лише лабораторні зміни.

-        ПН викликає HELLP-синдром, а не навпаки. Виникнення HELLP-синдрому  відбувається завдяки тому, що більше плодових клітин потрапляють до материнського кровотоку завдяки недостатності мембрани плаценти.

-        В нормі організм матері не реагує на плодові клітини (плодові клітини атакують материнські, а не навпаки). При HELLP-синдромі материнські клітини атакують у відповідь.

-        В нормі плацента продукує якісь агенти, які викликають пригнічення материнської імунної відповіді (можливо, це плацентарні білки ТБГ та АМГФ. – А.Б.). При ПН продукція цих агентів порушена.

-        Основне, що потребує пацієнтка з HELLP-синдромом – це підтримка гемостазу. Прееклампсія являється більш важким захворюванням, аніж HELLP-синдром.

-         Повернемося до клінічних ознак HELLP-синдрому. 60% жінок з HELLP-синдромом скаржаться на біль в епігастрії. Водночас (з інтервалом в 6 годин), відмічається підвищення АлАТ та АсАТ, як ми вже знаємо, з еритроцитів.

-         Чому ж виникає біль в епігастрії? Відповідь було отримано за допомогою катетера Свона-Ганса. Це катетер, що нагадує центральний венозний, але вводиться в truncus pulmonalis (в рамках експерименту!). Як виявилося, плодові клітини, виходячи з плаценти, потрапляють в вени матки –> v.cava inferior матері –> праве передсердя –> правий шлуночок –> легені. Варто згадати, що легені є потужним імунологічним органом. Отже, імунний конфлікт, який служить безпосередньою причиною виникнення HELLP-синдрому, розвивається в легенях.

-         У жінок в описаній вище ситуації виникає утруднення дихання, а потім – біль в епігастрії. Через 6 годин відбувається підйом трансаміназ (АлАТ, АсАТ), а рівень тромбоцитів падає, іноді аж до 50 тис. на мл. Розвивається важкий гемоліз.

-          Катетер Свона-Ганса доводить, що максимальна кількість плодових клітин виявляється в truncus pulmonalis, а тиск в легенях значно зростає.

-        Легені роблять все, щоб відфільтрувати плодові клітини. В першу чергу це відбувається за рахунок вазоконстрикції в легенях. Як наслідок, SpO2 матері знижується, а тиск в правому серці зростає. Тому праве передсердя вагітної перевантажене об’ємом. Тиск у нижній порожнистій вені також зростає. Печінка вагітної переповнюється венозною кров’ю. Наслідком є розтягнення капсули печінки і біль в епігастрії. Виникнення цих всім відомих симптомів пояснюється вазоконстрикцією в легенях, а зовсім не некрозом тканини печінки.

-        Розрив малих судин капсули печінки веде до появи субкапсулярних крововиливів. В 2-5% випадків з’являються важкі субкапсулярні гематоми (особливо на тлі ДВЗ-синдрому).

-        Застій в печінці може призвести до її гіпоперфузії і до розвитку печінкової недостатності, аж до виникнення питання про трансплантацію печінки. (Тут д-р Льоувен описав клінічний випадок із вагітною, щодо якої стояло питання про трансплантацію печінки в терміні 25 тижнів. Випадок закінчився повним відновленням функції печінки протягом 1 місяця, без трансплантації, на тлі вагітності, що прогресує.)

-     Отже, причиною HELLP-синдрому є потрапляння плодових клітин в кровотік матері і подальший імунний конфлікт.

Нижче на слайді показано хвилеподібне коливання параклінічних показників (ГГТ, тромбоцитів, ЛДГ, рівня білірубіну) у жінок з HELLP-синдромом.

-        Рівень ГГТ підвищується приблизно через 1 тиждень після епізоду HELLP-синдрому (тканина печінки реагує). Що більше зростав тиск в печінці, то більш вираженим було підвищення ГГТ. Немає прямого зв’язку між рівнями АлАТ, АсАТ та ГГТ, зате є зв’язок між рівнем ГГТ та вазоконстрикцією в легенях.

-        Як виявити HELLP-синдром до появи лабораторних ознак? Запитати пацієнтку, чи відчуває вона утруднення дихання. В кого є подібна скарга (не пов’язана з екстрагенітальною патологією), через тиждень дадуть підвищення рівня ГГТ в плазмі крові. Вагітні, у кого подібної скарги немає, матимуть лише прояви гемолізу, а ГГТ залишатиметься в межах норми.

-        Лікування HELLP-синдрому: у випадку тромбоцитопенії використовуємо тромбоконцентрат, у випадку розвитку синдрому ДВЗ – свіжозаморожену плазму.

-    Кортикостероїди не проявляють лікувального ефекту при HELLP-синдромі. Водночас, кортикостероїди вивільняють тромбоцити з кісткового мозку, але вони є недостатньо зрілими. Це не є ефективним лікуванням. Якщо порівняти результати лікування HELLP-синдрому з використанням кортикостероїдів і без них, рівень АлАТ, АсАТ і гемоліз будуть в двох групах пацієнтів однаковими. В разі рецидиву HELLP, у організму не буде резерву тромбоцитів в кістковому мозку (слайд).

.

-         Катамнез: діти, народжені матерями, які перенесли HELLP-синдром, ростуть швидше. У віці 4,5 років вони вищі і товстіші. В дорослому віці мають вищий ризик ожиріння (fetal programming).

-         Take-home message: HELLP і прееклампсія – різні захворювання! HELLP-синдром не має стосунку до sFlt-1. Звідси і різні підходи до лікування: свіжозаморожена плазма і тромбоконцентрат збільшують ризик розвитку набряку легенів при прееклампсії (це слід контролювати за допомогою центрального венозного катетера, який є обов’язковим при прееклампсії), тоді як дані препарати крові є необхідними в лікуванні HELLP-синдрому.

-         Дуже поширеною помилкою є виконання кесаревого розтину на піці проявів HELLP-синдрому. Не слід цього робити, оскільки виражені гемостазіологічні розлади призводять до розвитку інтра- і післяопераційних ускладнень.

-     На фото – новонароджений (термін вагітності 25 тижнів). Було виконано кесарів розтин у зв’язку з важкою прееклампсією. Дитина вижила і розвивається відповідно до вікових норм.

Профілактика прееклампсії.

    Д-р Льоувен проаналізував публікації (доступні в Cochrane Database) в яких описано різні методи профілактики прееклампсії, зокрема: використання прогестерону, часнику, кальцію (!), фізичних навантажень, обмеження фізичних навантажень, підвищене вживання кухонної солі, обмеження вживання кухонної солі, антиоксиданти, різні групи ліків (anti-platelet, аспірин в терміні до 12 тижнів, антитромботичні засоби, антиконвульсанти) (слайд).

Нічого, окрім кальцію, достовірно не допомагає (антиоксиданти і антиконвульсанти – можливо).

Якщо в організмі забагато іонів Ca²⁺, він виводиться з сечею. Небезпеки передозування немає. Іони кальцію знижують ризик розвитку гіпертензії під час вагітності, в т.ч. і у жінок групи ризику (прееклампсія в попередню вагітність). До речі, доведено, що кальцій знижує ризик розвитку гіпертензії в подальшому житті у дітей, народжених матерями, які отримували подібну профілактику.

За допомогою кальціопрофілактики вдається уникнути близько 50% випадків прееклампсії.

 

            Новітні підходи до лікування прееклампсії.

               Молекула sFlt-1, як ми вже знаємо, викликає підвищення артеріального тиску, протеїнурію, набряк мозку, поліорганну недостатність.

               Реакція плаценти на недостатню інвазію трофобласта – синтез цієї молекули.

               Гормон, що відповідає рецептору, яким є sFlt-1 та Flt-1 – це плацентарний фактор росту (PGF – placental growth factor). Його ефект проявляється лише тоді, коли він діє на рецептори, локалізовані на мембранах (Flt-1).

               sFlt-1 «виловлює» фактор росту плаценти, що циркулює в крові, і зв’язується з ним, інактивуючи його (слайд). Як наслідок, немає ангіогенезу, пов’язаного з фактором росту плаценти, а саме – не відбувається ріст судин в термінальних ворсинах плаценти. Наслідком цього буде прееклампсія.

            Співвідношення між sFlt-1 і PGF (placental growth factor) буде ключовим для появи прееклампсії.

            Ревматизм і гломерулонефрит (гіпертензія і протеїнурія) можуть буди від диференційовані за допомогою співвідношення sFlt-1/PGF (10 – норма, 1000 – прееклампсія).

            Аферез (плазмаферез) як метод лікування прееклампсії: sFlt-1 зв’язується з заново винайденою штучною молекулою.

        Три подібні процедури дозволяють знизити концентрацію sFlt-1 на 78%. Результат лікування – зниження протеїнурії з 4г/л до 0,7 г/л за 60 хвилин (слайд). Але плацента далі продукує sFlt-1, тому процедуру слід повторювати.

        Наголосимо ще раз: sFlt-1 не є причиною появи прееклампсії. Причиною є недостатня інвазія трофобласту в І триместрі, через що плацента продукує sFlt-1, яка, в свою чергу, викликає появу прееклампсії.

        Світовий підхід в лікуванні прееклампсії: до 2010 року лікували симптоми. З 2010 року редукція рівня sFlt-1 є ключовим, але тільки першим кроком.

        Як зробити так, щоб плацента продукувала менше sFlt-1? Відповідь повинно дати пілотне дослідження, яке проводиться зараз у Франкфурті, куди включено пацієнтів з ранньою і тяжкою прееклампсією.