КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ

ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Сокращения:

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ВДКН - врожденная дисфункция коры надпочечников

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ГА - гиперандрогения

ГИ - гиперинсулинемия

ДЭАС - дигидроадростендион сульфат

ИКСИ - искусственное оплодотворение единственным сперматозоидом

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

МЦ -   менструальный цикл

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

СД II- сахарный диабет II типа

СПКЯ -синдром поликистозных яичников

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СССГ - половые стероиды, связывающие глобулины

Т - тестостерон

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ- фолликулостимулирующий гормон

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

D - диаметр

HAIRAN - синдром тяжелой инсулинрезистентности и гиперандрогении в сочетании с нигроидным акантозом

Определение: Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - патология структуры и функции яичников, основными критериями которых являются овуляторная дисфункция и гиперандрогения.

Медико-социальная значимость разработки данного протокола.

Диагностика и лечение СПКЯ является важной проблемой современной медицины. Распространенность данного синдрома, варьирует от 4 до 8%, что ставит СПКЯ в ряд наиболее распространенных эндокринопатий среди женщин. Порядка 105 миллионов женщин в мире в возрасте 15-49 лет страдают СПКЯ. Синдром является наиболее частой причиной ановуляторного бесплодия. Около 50-60% пациентов с СПКЯ имеют выраженную инсулинрезистентность и гиперинсулинемию. Данные метаболические нарушения связаны с повышенным риском возникновения сахарного диабета II типа, атеросклероза, гипертонической болезни, цереброваскулярной патологии, а также повышенной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Для женщин, страдающих СПКЯ также характерны акушерские осложнения, включающие гестационный диабет, невынашивание беременности, гестоз и преэклампсию. Только в США затраты на диагностику и лечение СПКЯ и связанных с ним осложнений составляют порядка 4,36 миллиарда долларов в год. В России, в связи с демографическим кризисом, исследование и лечение заболеваний, вызывающих репродуктивные нарушения, включено в приоритетные направления развития медицинской науки.

Клинические критерии постановки диагноза

Общепринятыми в мире считаются согласованные критерии ESHREYASRM, (Американского и Европейского общества репродукции человека), Роттердам 2003.

Должны быть представлены 2 из Зх симптомов*

1.                Овуляторная дисфункция с нарушениями менструального цикла

2.       Гиперандрогенемия и/или гирсутизм

3.       Поликистозная морфология по УЗИ

*при исключении сходніых нозологии, таких как: гиперпролактинемия; гипотиреоз; ВДКН, неклассическая форма; андроген секретирующие опухоли; синдром тяжелой инсулинрезистентности HA1RAN; синдром и болезнь Иценко- Кушинга.

Клиника и диагностика СПКЯ

I. Основными симптомами СПКЯ являются: гиперандрогения, овуляторная дисфункция, поликистозная морфология яичников.

1.       Гиперандрогения. Выделяют клиническую и биохимическую гиперандрогению при СПКЯ.

1.1.  Клиническая гиперандрогения. Достоверным клиническим признаком гиперандрогении при СПКЯ является гирсутизм. Оценивается по шкале Ферримана - Голлвея. При использовании стандартной шкалы общее количество баллов не должно превышать 8-12 баллов, при использовании модифицированной шкалы по Hatch et all, - не более 6 баллов. Наличие акне и андрогенетической алопеции учитывается, но не считается достоверным признаком гиперандрогении.

1.2.  Биохимическая гиперандрогения. Основными признаками при СПКЯ является повышение свободного тестостерона (может быть рассчитан как индекс свободного тестотерона по формуле: общий Т нмоль\л х 100\ СССГ нмоль\л) и/или ДЭАС. Исследование андростендиона необязательно, однако может быть использовано как вспомогательный критерий гиперандрогении.

2.       Овуляторная дисфункция при СПКЯ относится к II классу по ВОЗ (нормогонадотропный нормопролактинемическии нормогонадизм), с учетом того, что у 40% пациентов с СПКЯ уровень ЛГ относительно повышен, уровень пролактина может быть по верхней границе нормы или
незначительно повышен. Диагностика овуляторной дисфункции зависит от длительности менструального цикла:

2.1.  при длительности менструального цикла более 35, или менее 26 дней, а также при менее 8 менструальных циклов в год - овуляторная дисфункция достоверна;

2.2.  В случае нерегулярного менструального цикла производится оценка овуляторного статуса (по уровню прогестерона за 7 дней до ожидаемой овуляции, графика базальной температуры, теста на овуляцию) при измерении в Зх циклах подряд. Наиболее достоверным считается определение уровня прогестерона. При наличии ановуляторного уровня прогестерона (графика базальной температуры, теста на овуляцию) в 2х циклах из Зх - овуляторная дисфункция достоверна

3.       Поликистозная морфология яичников диагностируется по результатам ультразвукового исследования. Критерии: Наличие 12 и более фолликулов D до 10мм в каждой проекции и/или объем яичника > 10 мл^З. Достаточно, чтобы данные изменения присутствовали в одном яичнике;
данный критерий не применим для женщин, принимающих оральные контрацептивы; при наличии доминантного фолликула (>10мл) или желтого тела; необходимо повторить исследование в следующем цикле.

II.      К дополнительным симптомам СПКЯ относят: инсулинрезистентность (ИР) и ее осложнения - нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), сахарный диабет II типа (СД II); дислипидемию, избыток массы тела и ожирение, провоспалительный статус.

1.  Инсулинрезистентность.

1.1. Минимальное исследование. Возможно проведение стандартного теста толерантности к глюкозе или исследование уровня глюкозы и инсулина натощак. Базальный уровень инсулина более 13 μI/mL, указывает на риск развития инсулинорезистентности. Возможен расчет индекса Саго: уровень глюкозы натощак (ммоль/л)/уровень инсулина натощак (μI/mL). Показатели < 0,33 указывают на наличие инсулинорезистентности.

1.2. Оптимальным методом диагностики инсулинорезистентности при СПЬСЯ является 2-х часовой тест толерантности к глюкозе с исследованием уровня инсулина и глюкозы. Уровни глюкозы натощак и в результате нагрузки оцениваются по рекомендациям ВОЗ; наличие и степень ИР оценивается по следующим критериям:

- Женщины с нормальной массой тела при отсутствии ИР: <60 μI/mL

- Женщины с ожирением при отсутствии ИР: < 100 μI/mL

- Мягкая степень ИР: 100-150 μI/mL

- Умеренная степень ИР: 151 -300 μI/mL

- Тяжелая степень ИР: >300 μI/mL

2. Дислипидемия. Для пациентов с СПКЯ характерны: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение уровня ЛПВП. Определяется при исследовании липидного спектра. Обязательно для всех женщин с СПКЯ старше 35 лет. Оптимально - в любом возрасте.

3. Нарушение жирового обмена оценивается по индексу массы тела:

ИМТ (кг/м³) = масса тела (кг)/рост(м³). Дефицит массы тела определяется при ИМТ <20, нормальный вес 20-24,9, Избыточный вес 25-29,9, Ожирение 30-39,9, резко выраженное ожирение >40.

4.       Провоспалительный статус. Проводится исследование С-реактивного белка.

III.     Дифференциальная диагностика СПКЯ, в соответствии с критериями ESHRE\ASRM проводится по основным симптомам:

1. По симптому гиперандрогении СПКЯ необходимо дифференцировать с синдромом или болезнью Иценко-Кушинга, неклассичекой формой врожденной коры надпочечников, андроген-секретирующими опухолями, синдромом тяжелой инсулинорезистентности и гиперандрогении -HAIRAN

1.1. Синдромом или болезнью Иценко-Кушинга исключается совместно с эндокринологом исходя из клиники, базального уровня кортизола, при необходимости используют супрессивные тесты, МРТ надпочечников, головного мозга.

1.2. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников диагностируется следующим образом: при повышении базального уровня 17 ОН (8-9.00), в мышцу плеча вводится 1 ампула препарата «Синактен -депо» (рекомбинантный АКТГ) 1мг\мл в 8.00, через 9 часов (пиковый уровень 17 HP) производится повторный забор крови на анализ уровня 17 HP. При уровне 17-НР после стимуляции >10-12 ng/ml (-30 нмоль/л), диагноз верифицирован → необходима ПЦР диагностика мутаций гена кодирующего дефицит 21 гидроксилазы.

1.3. Андроген-секретирующие опухоли исключается исходя из клиники быстрого прогрессирования симптомов гиперандрогении, а также наличия образования в малом тазу, области надпочечников.

1.4 Синдром HAIRAN исключается совместно с эндокринологом по наличию нигроидного акантоза, гиперандрогении, инсулин натощак более 60 мЕ/мл или на фоне толерантности к глюкозе с исследованием инсулина более 300 мЕ/мл.

2. По симптому овуляторной дисфункции СПКЯ необходимо дифференцировать с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом, гипотиреозом, гиперпролактинемией

2.1.Гипо\гипергонадотропный гипогонадизм исключается по клинике и уровню гонадотропино ФСГ, ЛГ во 2 -4 день менструального цикла (снижены или повышены соответственно). Для верификации диагноза необходимо двукратное исследование. 2.2.Гипотиреоз исключается по клинике и повышению уровня ТТГ.

2.3.Гиперпролактинемия исключается по клинике и двукратном повышении уровня ПРЛ в I фазу менструального цикла.

IV. Алгоритм диагностического поиска включает:

1.  Сбор стандартного гинекологического анамнеза с учетом семейного анамнеза по сахарному диабету II типа, ранним сердечно-сосудистым заболеваниям, бесплодию, наличию симптомов гиперандрогении, нарушений менструального цикла,

2.      Общий осмотр с оценкой ИМТ, нигроидного акантоза, гирсутизма, акне, алопеции, индекса массы тела.

3.              Гинекологический осмотр.

4.      УЗИ TV малого таза.

5.              Гормональное обследование: ФСГ, ЛГ, ТТГ, пролактин, 170Н, Т общий, СССГ (подсчет индекса свободного тестотерона), ДЭАС. У гирсутных женщин в репродуктивном возрасте исследование ФСГ, ЛГ, Т общего, СССГ, ДЭАС желательно, но необязательно, т.к клинически гиперандрогения верифицирована наличием гирсутизма, а вероятность гипо\гипергонадотропного гипогонадизма очень низкая.

6.              Исследование метаболического профиля.

Минимальное: глюкоза, инсулин натощак, холестерин после 35 лет.

Оптимальное: 2-х часовой тест толерантности к глюкозе с исследованием уровня инсулина и глюкозы. Исследование липидного спектра во всех возрастных группах: ЛПВП, ЛПНП, холестерин, триглицериды. Исследование уровня СРБ.

7. Консультацию эндокринолога.

Лечение СПКЯ вне планирования беременности

Задачи лечения СПКЯ вне планирования беременности: коррекция кожных проявлений гиперандрогении (гирсутизм), лечение нарушений менструального цикла, сопутствующих овуляторной дисфункции, лечение инсулинрезистентности, нарушения толерантности к глюкозе, профилактика СД II типа.

1. Коррекция кожных проявлений гиперандрогении. Цели лечения кожных проявлений гиперандрогении включает в себя снижение выработки андрогенов, периферическую блокаду действия андрогенов, косметические методы удаления нежелательных волос. Для достижения клинического эффекта - длительность лечения должна составлять от 6 до 12   мес.

1.1.Препараты, снижающие выработку андрогенов. Препаратами выбора являются комбинированные оральные контрацептивы с антиандрогенным действием: «Ярина», «Диане-35», «Жаннин», «Белара» в контрацептивном режиме. При выраженной гиперандрогении. неустойчивой к стандартной терапии возможно использование агонистов гонадотропного релизинг-гормона: «Диферелин» в/м 3,75 мг, «Люкрин-депо», «Бусерелин-депо» в/м 3,75 мг каждые 4 недели на 2-3 месяца. При преимущественно надпочечниковой гиперандрогении могут использоваться глюкокортикоиды: «Дексаметазон» 0,0005 по % - 1 таб. в день, однако при СПКЯ данная группа препаратов не нашла широкого применения в связи с усугублением инсулинорезистентности и риском конверсии в сахарный диабет II типа.

1.2. Препараты обеспечивающие преимущественно периферическую блокаду андрогенов.

Единственным препаратом, лицензированным для применения у женщин является «Ципротерона ацетат». Схема лечения: таб. «Андрокур» 0,01, по 1таб/сут с 1-го по 15-й день цикла на фоне «Диане-35».

«Спиронолактон», «флутамид», «финастерид» также относятся к прямым антиандрогенам, однако данные препараты для применения у женщин: не лицензированы.

1.3. Косметические методы удаления нежелательных волос. При наличии гирсутизма рекомендуется сбривание, обесцвечивание, химическая депиляция, электролиз, удаление лазером. Не рекомендуется: выдергивание (эпиляция), удаление воском.

2.       Лечение нарушений менструального цикла, сопутствующих овуляторной дисфункции.

Проводится для регуляции цикла, профилактики последствий ановуляции (гиперплазии и рака эндометрия).

2.1. Препаратами выбора являются   комбинированные оральные контрацептивы (см. выше).

2.2. Возможно применение гестагенов во 2-ю фазу цикла. Предпочтительными являются гестагены, аналогичные натуральному прогестерону «Дюфастон» по 1 таблетке 2 раза в день с 16 по 25 день менструального цикла (с 11 по 25 день менструального цикла), или «Утрожестан» по той же схеме вагинально или per os.

3.       Терапия инсулинрезистентности зависит от выявленной степени тяжести.

3.1.Мягкая степень и умеренной степени инсулинрезистентности терапия начинается с модификации образа жизни. Рекомендуется ограничение калорийности и диета с низким содержанием насыщенных жиров, высоким содержанием клетчатки, низким гликемическим индексом продуктов, а также физическая нагрузка в аэробном режиме по 50 мин 4-5 раз в неделю. При неэффективности данных мероприятий назначают инсулиносинтетайзеры: метформин - препарат 1 й линии, пиоглитазон. Препараты: «Глюкофаж» 500 3 раза в день, «Актос» или «Пиоглар» - 15-45 мг х 1 раз в день. Лечение совместно с эндокринологом.

3.2. При тяжелой степени инсулинорезистентности, наличии нарушения толерантности к глюкозе показано непосредственно назначение инсулиносинтетайзеров (см. выше) и модификации образа жизни. Больная ведется эндокринологом.

3.3.Больные сахарным диабетом II типа ведутся эндокринологом.

4.       Лечение дислипидемий у женщин репродуктивного возраста зависит от дополнительных факторов риска развития середечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и семейного анамнеза по ССЗ. Лечение назначается терапевтом. Терапия обычно начинается с диетических рекомендаций, при
неэффективности могут назначаться статины и фибраты.

3. Терапия нарушений жирового обмена улучшает течение заболевания, репродуктивную функцию и снижает риск ССЗ и зависит от степени  выраженности ожирения. Первый этап терапии - это тщательно спланированные рекомендации по питанию и физической нагрузке. При выраженном ожирении (ИМТ более 35) возможно применение препаратов, ингибирующих липазу